近日，药学院姜天玥教授、何冰芳教授研究团队在抗血栓治疗研究领域取得突破。该团队与浙江大学药学院顾臻教授合作，成功开发了一种新型水蛭素融合蛋白，为长效抗血栓治疗提供了新的策略。该研究成果以“In situ formed depot of elastin-like polypeptide-hirudin fusion protein for long-acting antithrombotic therapy”为题，发表在国际知名学术期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，第一作者为南京工业大学博士生田雪。

血栓是心脑血管疾病的重要致病因素。临床上抗凝药物作为核心预防手段之一，能够有效防止血栓形成和复发。水蛭素是迄今为止发现的最强的天然凝血酶抑制剂，能与凝血酶特异性结合从而阻止血栓形成。不同于肝素，水蛭素对血小板作用弱，不会引发肝素诱导的血小板减少症等不良反应。然而，水蛭素存在体内半衰期短、生物利用度低等缺陷，在临床使用中须频繁注射以实现长期抗凝效果，患者依从性差。

研究团队基于类弹性蛋白多肽具有低温可溶、高温凝聚的特性，利用基因工程技术整合重组水蛭素（hirudin variant, HV）、类弹性蛋白多肽（elastin-like peptide, ELP）和酶响应性模块，定制了一系列水蛭素-类弹性蛋白多肽融合蛋白，具有滞留时间可调控和精准释药的特点。融合蛋白能够在体内形成原位储库，经缓慢扩散进入血液循环。该融合蛋白在循环中无抗凝活性，当到达血栓形成部位，可响应体内凝血因子Xa浓度变化释放水蛭素，精准调控释药量。

在融合蛋白的制备过程中，研究团队利用Ffu标签表达元件，实现目标蛋白在宿主菌株中的高效分泌表达。设计了一系列具有不同模块序列与组合方式的融合蛋白，筛选出ELP120-Fr-HV。在多种血栓栓塞动物模型中，皮下注射一针ELP120-Fr-HV，可在三天内高效抑制血栓形成，并显著降低水蛭素的出血副作用，极大提升了用药的安全性和有效性。这一研究成果为血栓栓塞类疾病的预防和治疗提供了新的策略，并有望在未来的临床应用中发挥重要作用。

作者：姜天玥（药学院）；审核：李学明